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真空冷凍干燥技術在中藥凍干制劑中的應用

 更新時間:2024-05-07 點擊量:2016

隨著中藥現代化技術的發展,真空冷凍干燥不僅應用于多肽蛋白質類藥物的制劑開發,也用于植物藥現代化劑型的研發。一些臨床上治療效果較好的中藥注射劑由于制劑的不穩定性,限制了其臨床應用。冷凍干燥技術可增加其穩定性,并且可通過微孔濾膜除菌,而避免了高溫高壓滅菌,對熱敏感或水中不穩定藥物提供了一個良好的劑型。目前市場上的中藥凍干粉針劑有注射用雙黃連、注射用銀黃、注射用丹參、注射用燈盞花素等。

一、中藥粉針劑


目前,批準上市的中藥注射劑品種還不是很多,主要由于中藥注射劑大多是植物提取物,其有效部位、有效成分與無效部位或成分的分離純化比化學藥物要復雜得多,稍有松懈,在生產過程中帶來的雜質或殘留的有機溶劑,就可能引起嚴重不良反應,原料中附有的熱原物質也是潛在的危險,所以這類藥物在制備凍干粉針前除仔細純化外,還有必要進行吸附處理、精密過濾和有效滅菌。另外,一些中藥注射劑在加熱滅菌后穩定性較差,不能長期保存,這也影響了中藥注射劑的擴大生產和推廣應用。制成凍干粉針有助于解決這部分中藥注射劑的穩定性和長期保存的問題。如注射用雙黃連粉針劑是一個成功的中藥凍干粉針的案例,冷凍干燥后有效成分未被破壞,耐熱性和穩定性好,可長期保存,其澄明度合格期限為其水針劑的10倍以上,有效期在3年以上。


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大多數藥物凍干時需加人適當輔料,如甘露醇、葡聚糖、乳糖等糖類添加劑(5%~10%)。一般濃度為4%~25%,最佳濃度為10%~15%。此外,還應控制冷凍速率、冷凍溫度、升華速率等凍干參數,以獲得合格的凍干產品。在確定凍干工藝前應充分了解藥物本身的性質及其在低壓冷凍干燥中表現出的特點,測定出藥物的共晶點、玻璃化轉變溫度等參數,通過反復的預試驗最后獲得最佳凍干工藝條件。

采用冷凍干燥法制備人參、附子等中藥復方凍干粉針。按水針工藝制備藥液,加入15%葡萄糖,過濾后分裝、裝盤,放入低冰箱預冷至-30°C,迅速轉至凍干箱內,待制品溫度達-25°C,開啟直空泵。真空度達到667Pa時開始對擱板加熱升溫,在-20℃保持2h,-15℃保持1h,-10℃保持2h。待肉眼看不清冰晶存在時,將擱板溫度至26℃,保持1.5h左右。凍干結束后充入氮氣,出箱封口。在凍干過程中,真空度保持不變,冷凝器溫度保持在-42℃。制成的粉針劑穩定性尤其澄明度明顯優于水針劑。



二、中藥凍干脂質體


近10年來,對脂質體的研究和應用越來越多,化藥脂質體劑型有口服液、注射劑、軟膏、洗劑、眼用制劑等。其特點為脂質體具有類細胞膜結構,進入體內主要被網狀內皮系統吞噬而激活機體的自身免疫功能,并改變被包封藥物的體內分布,使藥物主要在肝、脾、肺和骨等組織中富集,從而提高藥物的治療指數,減少藥物的劑量同時降低藥物的毒性,如阿霉素脂質體在癌癥的治療中顯示了明顯的治療優勢。中藥脂質體的研究和應用還在初級階段。

先用薄膜分散法制得甘草酸單銨鹽脂質體的半透明混懸液,冷至室溫,按比例加入凍干保護劑,凍干。凍干的關鍵在于選取適當的凍干保護劑及投料比。通過正交試驗考察了蔗糖、葡萄糖、甘油等常用凍干保護劑的效果,最終選定為蔗糖,糖脂比為4:1(W/W)。凍干前后脂質體的外觀、含量均無明顯變化。


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研究冷凍干燥后丹參酮脂質體的穩定性情況,其冷凍干燥的工藝為:先采用薄膜一超聲法制備脂質體混懸液,微孔濾膜(0.45μm)過濾后分裝于西林瓶中。樣品于-80℃預凍過夜,然后在真室(3.33~4.67)kPa、溫度-49°C-52°C條件下冷凍于燥36-48h,待樣品干燥后密封。結果顯示冷凍干燥后,脂質體基本被破壞而呈現長條狀、桿狀物。說明在冷凍過程形成的冰晶使脂質體聚集融合,在冷凍和解凍的過程中,膜內外冰晶形成速度不同引起滲透壓差,造成脂質體裂解,所以在冷凍干燥過程中,應加人冷凍保護劑以減少破壞。

燈盞花素為植物提取的黃酮類成分,主藥含燈盞花甲紊和燈盞花乙素兩種成分,其中以燈盞花乙素為主。燈盞花素溶解度低,一般在中性或堿性條件下制備成注射劑使用,在此條件下穩定性差,貯藏易變質。將其制成脂質體可有效地解決難溶性問題,并提高藥物的穩定性、靶向性和療效。以10%的蔗糖為凍干保護劑制備了燈盤花素凍干脂質體,平均包封率為87.5%,平均粒徑為378.3nm。

采用凍融法制備了丹參酮脂質體,結果表明:經凍融處理的丹參酮脂質體的包封率明顯提高,穩定性也更好。一定范圍內,脂質體的包封率和粒度隨凍融次數的增加而略有增大,凍融后攪拌或超聲均可使聚集的脂質體解聚。采用冷凍干燥脫水再水化法制成包裹有蓖麻毒蛋白的半乳糖神經酰胺脂質體。


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富睿捷原位凍干機Mercury系列包含0.1㎡、0.3㎡、0.6㎡、1㎡機型,不僅可以做凍干處理,還能真正實現整個凍干過程可控,使得樣品凍干效率更高,能耗更低,凍干的品質更佳,樣品結果均一性高,凍干工藝的重復性好。另外,還可以實現凍干工藝的摸索,優化,放大工藝,共晶點測試等。制冷系統采用自主研發混合制冷技術,可實現溫度更低,穩定性更好。不銹鋼冷阱的冷凝溫度達-80°C左右,凍干倉真空度可達 0.2Pa。


原位凍干機優勢:

?內置直立式不銹鋼冷阱盤管,能夠更捕獲樣品凍干過程中升華的水汽,使得凍干倉里的水汽更少,避免水汽在凍干倉內形成內循環,讓倉體內的水汽液化成液滴附著在樣品,整個過程是放熱反應,如若處理不當會造成有些樣品融化、變質或坍塌等;

?標配高精度皮拉尼真空計,保證真空度的準確性,能夠更好的完成凍干實驗,最終實現品質、效率,能耗的平衡;

?智慧化凍干終點判定系統,可以預判凍干完成時間點??杀苊馔ㄟ^采樣檢測,檢測等方式判斷凍干是否完成,讓整個實驗過程省時,省心,省力。

?預凍溫度可達-76℃,可充分保證樣品凍結狀態,做好樣品的預凍處理,也保證了諸如一些低共晶點樣品不會因為溫度不夠而融化或預凍不結實等問題。

?隔板溫度范圍-55℃到55℃;更大的溫度調控范圍,為凍干曲線摸索和優化,工藝放大提供便利條件,提供更大范圍的凍干過程的隔板溫度調控,實現凍干效率,包括探尋最佳的凍干曲線等。

?隔板的溫差為±1℃,能夠保證均一性,合格率更高。




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